Walaupun penyebab SLE belum diketahui, namun interaksi faktor genetik, lingkungan, dan hormonal diduga menjadi penyebabnya. Akan tetapi, bagaimana mekanismenya belum dapat dipastikan.

Beberapa faktor yang diduga dapat memicu timbulnya SLE pada seseorang, antara lain adalah:

  • Faktor genetik. Diduga terdapat hubungan antara pengaruh faktor genetik dan lupus karena seringkali ditemukan adanya anggota keluarga penderita yang juga merupakan penderita lupus.
  • Hormon. Sembilan dari sepuluh penderita lupus adalah wanita. Wanita menghasilkan hormon estrogen lebih banyak dibanding pria. Estrogen diketahui sebagai hormon yang memperkuat sistem kekebalan tubuh (immunoenhancing), yang artinya wanita memiliki sistem kekebalan tubuh yang lebih kuat dibanding dengan pria. Untuk alasan ini, wanita lebih mudah terserang penyakit autoimun bila dibandingkan dengan pria. Perubahan hormon saat masa pubertas atau kehamilan juga dapat memicu timbulnya lupus. Tingginya kadar estrogen saat hamil diduga memicu lupus.
  • Lingkungan. Berbagai macam faktor lingkungan yang diduga dapat memicu timbulnya lupus antara lain infeksi bakteri dan virus (salah satunya virus Epstein Barr), stres, paparan sinar matahari (ultraviolet), merokok, serta beberapa zat kimia seperti merkuri dan silika.